Ana səhifə

Цитогенетическая диагностика онкологических заболеваний


Yüklə 385.65 Kb.
səhifə1/3
tarix11.05.2016
ölçüsü385.65 Kb.
  1   2   3

Цитогенетическая диагностика онкологических заболеваний


Рубцов Н.Б., Карамышева Т.В.
Институт цитологии и генетики СО РАН,
г. Новосибирск

Анализ процесса малигнизации клеток и дальнейшей опухолевой прогрессией показал, что они тесно связаны с реорганизацией генома, которая нередко выражается структурными или численными изменениями хромосом и их отдельных районов. В настоящее время известны многочисленные примеры хромосомных перестроек, которые либо обуславливают предрасположенность к развитию онкологических заболеваний, либо могут являться прямой причиной злокачественной трансформации (Mitelman et al., 1997). Опухолевая прогрессия также часто связана с появлением клеточных клонов, несущих новые хромосомные перестройки (Potter and Watmore 1992) и отличающихся от исходного штамма целым рядов признаков, имеющих непосредственное значение для прогнозирования развития заболевания и выбора оптимальной стратегии лечения.



Ниже мы рассмотрим некоторые из многочисленных случаев реорганизации хромосом человека при онкологических заболеваниях, значение и возможности их своевременного выявления.

  1. Реорганизация генома при малигнизации клеток.

Роль реорганизации клеточного генома при различных неоплазиях дискутируется более 100 лет. Первые систематические исследования реорганизации клеточных структур при злокачественных новообразованиях были выполнены еще в 1890 году Хансеманном (Hansemann 1890). Четверть века спустя Бовери (Boveri 1914) выдвинул предположение о приобретении опухолевыми клетками наследуемых изменений в виде нарушения геномного баланса. Это соответствует теории опухолегенеза, основанной на соматических мутациях, которые в настоящее время рассматриваются как один из важнейших компонентов канцерогенеза. В 1950-х годах изучение злокачественных асцитов, как спонтанно возникших, так и экспериментально индуцированных, показало, что для малигнизированных клеток характерны численные и структурные хромосомные аномалии. Результаты исследований указывали на то, что хромосомные аберрации играют значительную роль в процессе возникновения и эволюции неоплазий (Levan 1967, Koller 1972, Sandberg 1992). Были выявлены некоторые закономерности появления и дальнейшей эволюции клеток с измененным кариотипом, а развитие постулата, сформулированного в 1930 году Винге (Winge 1930), привело к описанию поведения популяций опухолевых клеток в терминах генетической изменчивости и отбора.

Впервые прямая связь между конкретной хромосомной перестройкой и определенным типом злокачественно заболевания была установлена в 1960 году Новеллом и Хунгерфордом (Nowell and Hungerford 1960). Обнаружение филадельфийской хромосомы (Ph), как типичной хромосомной аномалии при хронической миелоидной лейкемии стимулировало интенсивные цитогенетические исследования. Однако, вместо выявления небольшого числа хромосомных перестроек, непосредственно связанных с развитием определенных типов неоплазий, было обнаружено огромное разнообразие аберрантных кариотипов, в том числе и при сравнении казалось бы идентичных неоплазий. В свете этих данных предположение об определяющем значении хромосомных перестроек в их возникновении стало представляться неоправданным. В 60-е годы превалировало мнение, что хромосомные перестройки возникают преимущественно в ходе опухолевой прогрессии и не имеют существенного значения при патогенезе. Положение принципиально изменилось после появления методов дифференциального окрашивания хромосом (Caspersson et al., 1970). Новые методы цитологического анализа хромосом, открыли возможности идентификации не только индивидуальных хромосом человека, но их отдельных районов. Это позволило детально описать огромное число кариотипически аномальных злокачественных и доброкачественных неоплазий. Если первоначально цитогенетические исследования проводились преимущественно в случаях гематологических заболеваний, то в последнее время, благодаря развитию методов интерфазной цитогенетики, резко возросла интенсивность исследований солидных опухолей. К июлю 1996 года были опубликованы результаты анализа 26523 неоплазий, несущих различные хромосомные аномалии. Результаты этих исследований были суммированы в 5-ом издании Каталога хромосомных аберраций при онкологических заболеваниях (Mitelman et al., 1997). Одновременно с накоплением этих данных в 80-е годы были получены результаты молекулярно-биологических исследований, которые значительно расширили наши представления о механизмах неопластических процессов. Значительное число точек разрывов-воссоединений хромосом было охарактеризовано на молекулярном уровне. В результате было выделено два класса генов, которые часто оказывались локализованными в районах близких к местам хромосомных перестроек (Rabbitts 1994, Heim and Mitelman 1995): “доминантные” онкогены и “рецессивные” гены-супрессоры опухолевого роста. Первым описанным случаем активации онкогена в результате хромосомной перестройки оказался перенос онкогена MYC в район транскрипционно активных иммуноглобулиновых генов. Следствием такого переноса является развитие лимфомы Беркитта (Klein 1989). Другим классическим примеров является Ph-позитивный хронический миелоидный лейкоз, при котором перенос ABL онкогена к BCR гену приводит к трансляции аномального протеина, кодируемого гибридным геном BCR/ABL (Rowley 1990). Таким образом, хромосомная перестройка приводит к изменению регуляции онкогена, выражающемуся в его активации. Значительное число подобных примеров было обнаружено при анализе сбалансированных хромосомных перестроек: транслокаций и инверсий в различных типах неоплазий (Rabbitts 1994, Heim and Mitelman 1995).

В последнее десятилетие было показано существование другого механизма, посредством которого хромосомные перестройки могут приводить к малигнизации клеток. Инактивация генов-супрессоров опухолевого роста может быть следствием делеции хромосомного района или потери всей хромосомы. В пользу этой концепции говорят результаты исследований наследственных форм онкологических заболеваний, например: таких как ретинобластома, опухоль Вильмса. Потеря районов, содержащих гены-супрессоры опухолевого роста, была убедительно продемонстрирована совместными цитогенетическими и молекулярно-биологическими исследованиями (Knudson 1985, 1995, Stanbridge 1992, Weinberg 1994, Knudson 1995). Предполагается, что такой механизм имеет место при возникновении значительного числа различных карцином (Knudson 1985).

При проведении достаточного объема исследований присутствие типичных хромосомных перестроек было показано для большого числа неоплазий человека (Mitelman et al., 1997). Были выявлены новые гены, изменение экспрессии которых в ряде случаев приводит к малигнизации клеток (Rabbitts 1994). В это же время стала очевидной клиническая значимость данных хромосомного анализа. Выявление типичных хромосомных перестроек при некоторых заболеваниях оказывается принципиальным при постановке окончательного диагноза, выбора стратегии лечения и контроля эффективности проводимой терапии (Rowley et al., 1993).
2. Вклад цитогенетических исследований в диагностику онкологических заболеваний.

В качестве примера рассмотрим подробнее, какая информация, имеющая практическое значение для диагностики и лечения гемопоэтических неоплазий, может быть получена в результате цитогенетических исследований.



Детекция клональной пролиферации при определении диагноза.

Выявление хромосомной реорганизации в гемопоэтических клетках пациента является серьезным аргументов в пользу постановки диагноза “неоплазия”. Практическое значение цитогенетической диагностики во многом зависит от существования альтернативных более эффективных методов детекции клональной пролиферации. Хромосомный анализ не имеет большого значения для проверки подозрения на В-лимфоцитарные неоплазии, так как клональная пролиферация в этих случаях может быть определена анализом ?/? ?оотношения. В случаях Т-лимфоцитарных неоплазий клональная пролиферация может быть установлена ДНК анализом перестроек в tcr генах (T-сell receptor genes). Следует отметить, что хромосомный анализ позволяет выявить клональную пролиферацию и в тех случаях, когда анализ tcr генов оказывается не информативным. Цитогенетический анализ более значим при диагностике неоплазий миелоиднойлинии, так как другие методы применимы только для женщин, гетерозиготных по генам Х хромосомы, которые могут быть использованы при проведении диагностики.

Хромосомный анализ имеет большое значение для диагностики случаев, когда трансформация произошла в лимфоцитах очень низкого уровня дифференцировки - еще до перестройки генов иммуноглобулинов или tcr генов. При таких заболеваниях другие методы диагностики оказываются мало эффективными. Отметим случаи, когда выявление клональности цитогенетическими методами имеет большое значение для постановки окончательного диагноза.


  • Диагностика гипопластической острой миелоидной лейкемии при возможной апластической анемии.

  • Дифференцирование миелоидного диспластического синдрома и иных нарушений функций костного мозга.

  • Дифференцирование гиперэозинофильного синдрома, обусловленного миелоидной неоплазией и реактивной эозинофилии.

  • Подтверждение диагноза полицитемии rubra vera.

  • Подтверждение анализа хронической гранулоцитной лейкемии на ранних стадиях.

  • Подтверждение диагноза лимфомы в случаях ангиоиммунобластных лимфоаденопатия-подобных лимфом.

  • Отличие лимфом, особенно иммунобластных лимфом, от неконтролируемой пролиферации, обусловленной инфекцией EBV иммунодефицитных пациентов.

  • Подтверждение диагноза гранулоцитной лейкемии, особенно в случаях без перестройки tcr генов.

Наличие клона клеток с хромосомной аномалией может рассматриваться как доказательство неоплазии, однако, неудача в выявлении кариотипически аномального клона не может исключать ее наличие. Среди гемопоэтических неоплазий не существует форм, для которых бы не были известны случаи отсутствия цитологически регистрируемых хромосомных аномалий. Даже для хронического гранулоцитарного лейкоза, который почти всегда связан с появлением Ph хромосомы, известны случаи отсутствия хромосомных перестроек, идентифицируемых на микроскопическом уровне. То же можно сказать про лимфому Беркитта и острую промиелоцитную лейкемию. Можно предположить, что в этих случаях реорганизация генома происходит на субмикроскопическом уровне, или трансформированные клетки не входят в митоз в условиях, используемых при проведении цитогенетической диагностики.

Следует отметить, что выявление двух кариотипически аномальных клонов не обязательно является результатом присутствия двух отдельных популяций трансформированных клеток. Кариотипически различные клоны были обнаружены у 4% пациентов с острой миелоидной лейкемией. Сходный процент был найден у пациентов с миелоидными диспластическими синдромами. У пациентов с острой лимфобластной лейкемией, хроническими лимфоидными лейкемиями, а также Т- и В-клеточными лимфомами этот процент равен приблизительно единице. Вероятно, в большинстве таких случаев кариотипически различные клоны имеют общего предшественника. Действительно независимые клоны у пациентов с гематопоэтическими неоплазиями встречаются крайне редко.



Хромосомные аномалии, как указание на происхождение неоплазий.

Цитогенетический анализ может представить информацию о моменте, когда произошла клеточная трансформация. Имела ли она место в плюрипотентной стволовой клетке, способной дифференцироваться и в лимфоидном, и в миелоидном направлениях, или трансформация произошла в мультипотентной стволовой клетке, дальнейшая дифференцировка которой ограничена миелоидным рядом, или же в клетках, коммиттированных к моноцитной/гранулоцитной или лимфоцитарной дифференцировке. Выяснение этого вопроса имеет не только чисто теоретический интерес, но также большое значение для прогнозирования развития заболевания. Была показана достаточно тесная связь между определенными хромосомными нарушениями и мутациями в определенных типах стволовых клеток. Обнаружение таких хромосомных аномалий может рассматриваться как указание на клеточную трансформацию, произошедшую в стволовых клетках определенного иерархического уровня. Показано, что при хронических гранулоцитных лейкемиях Ph хромосома присутствует во всех миелоидных производных, эритроидных сериях, мегакариоцитах, гранулоцитах (нейтрофилах, эозинофилах и базофилах) и моноцитах, макрофагах. При лимфобластной трансформации Ph хромосома присутствует также в В-лимфобластах. Это указывает на прохождение основного лейкемиегенного события в плюрипотентных стволовых клетках, которые во время хронической стадии могут дифференцироваться в миелоидные клетки. В отдельных случаях Т-лимфобластной трансформации Ph хромосома встречается также в Т-лимфобластах.

В случае острых лейкемий, трансформация имеет место, главным образом, в коммиттированных или мультипотентных стволовых клетках. Вероятно, клоны клеток, несущие t(15;17), t(8;21) и inv(16), происходят из трансформированных коммиттированных стволовых клеток. Варианты кариотипов с –5, -5q, -7, -7q, +8, t(6;9) и inv(3) связаны преимущественно с трансформацией мультипотентных стволовых клеток. Острые лейкемии, возникшие вследствие трансформации плюрипотентных клеток, проявляют себя либо как билинейные, включающие одновременно и лимфоидные и миелоидные клетки, либо как бифенотипные лейкемии, клетки которых имеют и лимфоидные и миелоидные признаки. Найдены хромосомные аномалии, тесно связанные с такими лейкемиями. Их выявление служит гематологу указанием на возможность присутствия билинейной/бифенотипной лейкемии. Одним из ярких примеров является связь t(4;11)(q21;q23) и билинейной (лимфоидной и моноцитной) лейкемии, встречающейся преимущественно у детей дошкольного возраста. Несколько слабее выражена связь между билинейными/бифенотипными лейкемиями и разнообразными хромосомными транслокациями, вовлекающими район 11q23.

Цитогенетические исследования миелоидных диспластических синдромов позволяют предполагать, что они являются следствием преимущественно трансформации мультипотентных стволовых клеток. Однако, известны, по крайней мере, два случая, когда результаты хромосомного анализа указывают на трансформацию плюрипотентных клеток: хромосомные аномалии присутствуют как в В-лимфоцитах, так и в клетках миелоидного ряда.



Цитогенетический анализ и механизмы лейкемиягенеза.

Определение хромосомных перестроек в ряде случаев позволяет высказывать предположения о механизме клеточной трансформации. Действительно, как уже упоминалось выше, транслокации хромосом могут приводить к созданию гибридных генов или переносить онкогены в районы, находящиеся под влиянием промоторов и энхансеров других генов, а делеции хромосомных районов могут вести к потере генов-супрессоров опухолевого роста. В связи с этим, анализ генного состава районов, утерянных или прилежащих к точкам разрывов, может оказаться информативным не только для определения механизма клеточной информации, но и для поиска молекулярных зондов, которые бы позволили проводить диагностику не на метафазных хромосомах, а непосредственно на интерфазных ядрах. Такая диагностика имеет большое значение для оценки стадии заболевания и эффективности проводимой терапии.



Анализ этиологии заболевания.

Выявление любой из траслокаций хромосом, характерных для лимфомы Беркитта, является указанием на возможную роль EBV или подавления иммунной системы, например в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека.

Выявление аномалий хромосом 5 и 7 в случаях миелоидных дисплазий или острых миелоидных лейкемий у пациентов, проходивших до этого курсы химиотерапии, свидетельствует о том, что один или несколько использованных препаратов мог быть причиной новой клеточной трансформации. Наиболее часто это происходит при длительном использовании таких алкилирующих агентов, как хлорамбуцил, бузулфан, мелфалан или циклофосфамид. Недавно группа таких индуцированных лейкемий была связана с транслокациями и другими хромосомными перестройками, затрагивающими район 11q23. Наиболее часто встречалась t(9;11). Несколько реже – t(11;19) ,t(11;17) ,t(X;11) ,t(11;21), inv(11) и 11q-. Эти случаи были связаны не с использованием алкилирующих агентов, а с группой препаратов, включающих антрациклины, эпиподофиллотоксины и актиномицин D. Выявление делеций, моносомий хромосом 5 и 7, а также хромосомных перестроек с точкой разрыва в 11q23 предполагает предшествующую терапию с использование препаратов, имеющих мутагенное действие. В тех случаях, когда пациент не получал таких препаратов и радиотерапии, можно ожидать, что он подвергался мутагенному воздействию на рабочем месте или в быту.

Подтверждение диагноза.

Острые миелоидные лейкемии: В большинстве случаев диагностика не требует проведения хромосомного анализа. Однако, в ряде случаев цитогенетическое обследование может быть полезно для проведения дифференцирования между острой миелоидной лейкемией и рефрактерной анемией с избытком бластов при трансформации. Это актуально для небольшой группы пациентов с процентом бластов менее 30, но классификация заболевания которых, тем не менее, больше соответствует острой миелоидной лейкемии, и имеет высокую вероятность полной ремиссии при терапии, соответствующей острой миелоидной лейкемии. Для этих случаев характерны такие хромосомные перестройки, как t(8;21) и inv(16), типичные для острых миелоидных лейкемий. Хромосомный анализ оказывается полезным для дифференцирования гипопластической острой миелоидной лейкемии и апластической анемии, а также для диагностирования на ранних стадиях острой миелоидной лейкемии у пациентов, страдающих апластической анемией.

Миелодисплазивные синдромы: Их диагностика сильно зависит от проведения хромосомного анализа. Он особенно важен для пациентов с неизвестной природой анемии, макроцитозом, нейтропенией или тромбоцитопенией, у которых нет увеличения числа бластов, и слабо выражена морфологическая дисплазия. Выявление хромосомных аномалий позволяет проведение надежной диагностики.

Эозинофильные и базофильные лейкемии: Отдельные случаи идиопатического гиперэозинофильного синдрома представляют собой миелопролиферативные нарушения. Диагностика таких случаев сильно затруднена, однако, выявление клональных хромосомных аномалий в эозинофилах обычно позволяет диагностировать заболевание как эозинофильную лейкемию.

Диагноз базофильная лейкемия обычно устанавливается без цитогенетического анализа, однако, в большом числе случаев базофильной лейкемии присутствуют хромосомные аномалии. Часто такой аномалией является Ph хромосома. Эти случаи могут рассматриваться как варианты хронической гранулоцитной лейкемии.



Первичная тромбоцитемия: Диагностика может представлять проблемы особенно в случаях несущественного повышения числа тромбоцитов. Клональные хромосомные аномалии обнаружены лишь у 5% пациентов. Их обнаружение подтверждает диагноз. Среди выявленных нарушений обычны 5q-. У некоторых пациентов с тробоцитозом была найдена Ph хромосома. Ее детекция подтверждает диагноз миелопролиферативного нарушения, но более точным диагнозом этих случаев является вариант хронической гранулоцитной лейкемии, а не первичной тромбоцитемии.

Полицитемия rubra vera: В тех случаях, когда у пациентов есть другие признаки миелопролиферативных нарушений, такие как гепатомегалия, спленомегалия, лейкоцитоз, тромбоцитоз или базофилия, диагностика не представляет серьезных проблем. Однако, существует группа пациентов без выраженных миелопролиферативных нарушений, у которых для подтверждения диагноза полицитемии rubra vera существенно выявление клональной хромосомной аномалии, например 20q-. В отсутствии хромосомных аномалий более адекватным диагнозом является первичный или идиопатический эритроцитоз.

Значение цитогенетических данных в классификации гемопоэтических неоплазий.

Классификация гематопоэтических неоплазий, к сожалению, позволяет выделять не отдельные заболевания, а скорее группы сходных заболеваний, которые, тем не менее, могут отличаться по своей этиологии, механизму лейкемиегенеза и прогнозу развития. В качестве примера мы рассмотрим только острые лейкемии. Они могут быть классифицированы в соответствии с их морфологическими, иммунофенотипическими и цитогенетическими характеристиками. Эти три метода классификации были объединены в единую MIC (morphological, immunological, cytogenetic) классификацию, включающую в себя FAB (French-Amercan-British) морфологическую классификацию, которая разделяет острые миелолейкемии на семь или восемь групп, а острые лимфолейкемии на три группы. MIC классификация обеспечивает более детальное подразделение острых лейкемий и позволяет введение новых групп при проведении дальнейших исследований (таблицы 1 и 2) (Bain 1992). Для классификации лимфобластных лейкемий огромное значение играет проведение иммунологического и цитогенетического анализа. При классификации острых миелоидных лейкемий большое значение имеют морфологические и кариотипические исследования. Определение иммунофенотипа существенно только для опознавания острой мегакариобластной лейкемии (М7) и М0 типа острой миелоидной лейкемии. Определение хромосомных аномалий может служить как для подтверждения анализа, так и для его постановки. Примером последнего служит диагностика гипогранулярного варианта М3 типа острой миелоидной лейкемии при выявлении t(15;17).

Таблица 1. MIC классификация острых миелоидных лейкемий.

Основные группы

Морфологический тип

Хромосомные аномалии

М2

t(8;21)(q22;q22)

M3 или M3V

t(15;17)(q22;q12 или 21)

M5

del/t(11)(q23)

M4EO

inv(16)(p13q22), t(16;16)p13;q22), del(16)(q22)

M1

t(9;22)(q34;q11)

M2Baso или M4Baso

t(6;9)(p23;q34.3)

M1

inv(3)(q21q26) или t(3;3)(q21;q26)

M5

t(8;16)(p11;p13)

M2Baso

12p-

Подтипыa

M4 или M5

del/t(11)(q13-14)

M4, M1, M2 

Трисомия 4

М4

Трисомия 22

М1

9q-

M2

t(7;11)(p15;p12)

a - менее четко описаны и менее обычны.

Таблица 2. MIC классификация острых лимфобластных лейкемий.


 

В-тип острых лимфобластных лейкемий

Морфотип

Иммунофенотип

Хромосомные аномалии

L1 или L2

TdT позитивный,

HLA-Dr позитивный,

CD19 позитивный,

CD10 негативный,

Cy/Sm Ig негативный


t(4;11)(q21;q23),

t(11;19)(q23;p1323) и другие хромосомные перестройки с точкой разрыва в 11q23,

t(9;22(q34;q11)


L1 или L2

TdT позитивный,

HLA-Dr позитивный,

CD19 позитивный,

CD10 позитивный,

Cy/Sm Ig негативный


t(1;11)(p32;q23),

6q-, i(6)(p10), i(7)(q10),

t dic(7;9)(p11-13;p11)

9p-, i(9)(q10),

t dic(9;12)(p11-13;p11-12)

t(9;22)(q34;q11),

t(11;19)(q23;p13),

t/del(12)(p11-p13),

t(12;17)(p12-13;q12),

t(14;22)(q32;q11),

i(17)(q10),


L1 или L2

TdT позитивный,

HLA-Dr позитивный,

CD19 позитивный,

Cy Ig позитивный,

Sm Ig негативный


t(1;11)(q32;q23),

t(1;19)(q23;p13.3),

6q-,

t(9;22)(q34;q11),



t(2;8), t(8;14), t(8;22) (Беркиттлимфома) 

L3

TdT позитивный,

HLA-Dr позитивный,

CD19 позитивный,

Cy Ig позитивный или негативный,

Sm Ig позитивный


dup(1)(q12-q31),

t(8;22)(p12;q24),

6q-,

t(8;14)(q24;q32),



t(8;22)(q24;q11)

Т-тип острых лимфобластных лейкемий

L1 или L2

TdT позитивный,

CD7 позитивный,

ER или СD2 негативный


t(1;14)(p32;q11),

6q-,


хромосомные перестройки с точкой разрыва в 7q32-36

t(8;14)(q24;q11),



L1 или L2

TdT позитивный,

CD7 позитивный,

ER или СD2 позитивный


t/del(9p),

i(9)(q10),

t(10;14)(q24;q11),

t(11;14)(p13;q11),

del/t(12)(p11-p13),

inv(14)(q11q32)



Выявление клональной и эволюции, связанной с ухудшением прогноза.

Обнаружение кариотипических аномалий в случаях миелодисплазивного синдрома, ранее имеющего нормальный кариотип, указывает на ухудшение прогноза. Об ухудшение прогноза свидетельствует и выявление новых хромосомных аномалий при хронической гранулоцитной лейкемии. Во время бластного криза значительная часть пациентов имеют вторичные кариотипические аномалии. Интересно отметить различия дополнительных кариотипических нарушений, имеющих место при лимфобластной и миелобластной трансформациях, что, вероятно, является следствием реализации различных генетических механизмов клеточной трансформации.

Рецидивы миелобластной лейкемии часто связаны с появлением клеток с новыми кариотипическими аномалиями.

Значение цитогенетических данных для выбора варианта терапии.

Кроме перечисленных выше моментов, информация о кариотипических изменениях может оказаться полезной для определения вероятности регрессии заболевания, эффективности трансплантации костного мозга, наследственного характера некоторых заболеваний, дифференциации между рецидивом и вторичной лейкемией. В связи с этим не удивительно, что результаты цитогенетического анализа могут оказывать большое влияние на выбор оптимальнойстратегии лечения, и на ее корректировку. В настоящей статье не представляется возможным подробно рассмотреть этот вопрос. Тем не менее, в качестве наглядного примера кратко коснемся этой проблемы для острых лимфобластных лейкемий. В случаях этих заболеваний определенные кариотипические изменения являются указанием на применение интенсивного варианта лечения в отличие от стандартно используемого (Pui et al., 1990). Это касается Ph хромосомы, t(4;11), t(2;8), t(8;14), t(8;22), а также значительного изменения числа хромосом. Другие кариотипические изменения представляют собой специфические характеристики заболевания и должны рассматриваться в совокупности с другими прогностическими факторами.


  1   2   3


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©anasahife.org 2016
rəhbərliyinə müraciət